中西医结合治疗慢性肝病并肠道菌群失调与内毒素血症的研究近况

　　【关键词】  慢性肝病

　　在慢性肝病特别是失代偿期肝硬化中，肝脏的胆汁酸的分泌异常以及胃肠道的瘀血，常易引起肠道生境的系列变化，直接导致肠道菌群失调，进而还可以导致内毒素血症的形成，而内毒素血症的存在又可加重肝脏的损伤，形成恶性循环。因此，在临床上予以一般治疗及对症支持治疗的同时，辅以治疗胃肠道菌群失调与内毒素血症，用于改善慢性肝病特别是肝硬化患者症状。现将中西医结合治疗慢性肝病并肠道菌群失调与内毒素血症的研究近况分述如下。

　　1 病因病机

　　1.1 现代医学的认识 现代医学研究认为，胃肠道存在着多种正常的菌群，影响胃肠微生物群落生态平衡的因素主要来自宿主和外环境等三个方面：（1）宿主：①胃酸：胃酸是调节胃内微生物群落的重要因素，胃酸的减少导致杀菌作用降低，引起胃内细菌增加；②肠蠕动：小肠蠕动的速度直接影响上部消化道的微生物群落的定性与定量结果；③胆汁：胆汁是调节肠道菌群组成的因素之一，其中结合胆汁酸对定植于小肠菌群组成的影响主要是对外藉菌的抑制。结合胆汁酸对食物及上部生境如口腔、胃，下部生境如回肠、盲肠和结肠来的外籍菌有抑制作用。在肝病时，由于胆汁分泌异常，常导致小肠上部细菌过生长综合征；④粘液：胃肠道的菌群大部分存在于粘液中，因而其组成受粘液的调节；⑤免疫：宿主的免疫是控制胃肠道正常微生物群的重要因素。正常菌群可刺激宿主产生轻度免疫反应，从而给其本身的繁殖规模设下了限制；⑥宿主的性激素代谢：肠菌群密切地参与性固醇的肠肝循环的代谢。（2）环境：环境的因素多半是通过改变宿主的生理功能，间接地影响胃肠道微生物群落，环境、宿主和微生物三者动态的平衡是保持微生物种群组成的基本因素。（3）微生物：微生物群落中的各个种群在建立峰顶群落的组成上肯定是起重要作用，这种作用包括保持群落的稳定性和结构性。具体地说，正常微生物群具排除外籍菌的作用，同时保持原籍菌的正常特性。这些作用来源于细菌素、抗生素、营养竞争，以及诸如挥发性脂肪酸和H 2 S等有毒的代谢终末产物和低的氧化还原电势（Eh）等 ［1］

　　在肝硬化时，常伴有不同程度的肠道菌群的失调，而其失调的程度往往与肝功能的损害有关，其机制主要为：（1）肝硬化时肝功能异常，机体的免疫功能下降易导致继发感染而长期使用抗生素，引起肠道菌群紊乱；（2）门静脉高压、胃肠瘀血、水肿变性，使肠壁通透性增加，肠道内的pH值改变，影响细菌的生长；（3）肠道功能紊乱，大便次数增加，使细菌在肠道内的定植受阻、成长繁殖受阻而发生菌群失调 ［2］  ，肝硬化肠道菌群失调的主要表现为细菌数量增多，特别是某些革兰阴性杆菌的显著增多以及正常位于肠内和小肠下段的某些菌种上行定居繁衍。刘丽娜等 ［3］  的研究亦表明肝硬化肠道菌群失调的主要变化有结肠菌群中厌氧菌总数和某些革兰阴性杆菌显著增多，增多的菌种包括大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和梭菌。陈惠等 ［4］  对46名肝炎患者52名健康对照者进行了对比研究，实现结果示：实验组的大肠杆菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌和双歧杆菌量明显低于对照组。某些革兰阴性杆菌在肠道菌群中的比例增加，可导致血清内毒素水平的增高。一般在结肠内的内毒素可被细菌灭活或部分经门静脉进入肝脏在kupffer细胞内解毒。但是如果内毒素水平增高，肝脏解毒能力下降或者两者同时具备，则将出现体循环的内毒素血症 ［5］  .夏玲玲等 ［7］  实验研究表明：在研究三组慢性肝病患者ET（血清内毒素）定量检测结果显示，慢性肝病患者ET水平及ETM（内毒素血症）阳性率普遍增高，病情越重，程度越重，均高于正常对照组。

　　1.2 传统医学的认识 中医理论认为，疾病的发生条件在于两个方面：邪盛与正虚，其中正气虚是发病的基础。“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。在肝硬化患者中，病邪（肝炎病毒）浸淫机体日久，气滞血瘀，其正气虚是在所必然。肝在五行属木，脾胃在五行属土，在五行生克关系上为木克土，肝病日久必然会导致肝木伐土，出现脾虚胃弱。肠道内环境的变化，包括细菌和毒素的移位，正是正虚邪盛的具体例证［6］  .在临床上，慢性肝病特别是肝硬化患者多表现为本虚标实，本虚者，正气虚也，究其实，则多为阳明腑实。腑的生理特性是“通”，“不通”则是病态，六腑中易影响全身脏腑功能的是大、小肠，腑气的不通则使病原体及其毒素与各种肠源性有害物质、机体代谢产物滞留于肠道，从而影响机体的新陈代谢和微循环，继而损及五脏。黄星垣等 ［8］  指出，对于阳明腑实、矢气不通、高热不解的患者，多因肠道异常发酵加剧，肠道粘膜因缺血而致通透性增加，单核巨噬细胞功能的抑制，致使大量肠源内毒素物质吸收入血所致。中医学中虽然没有肠道菌群失调及内毒素血症的同义病名，但对严重感染的晚期临床表现却有着深刻的认识，如《素问？玉机真藏论》云：“急虚，身中卒至，五脏闲绝，脉道不通。”《灵枢？五色》云：“大气入于脏腑者，不病而卒死矣。”究其原因，多由于素体正气亏虚，脏腑功能失调，阴阳气血失衡，复因热毒湿等内犯机体。正虚邪实，正不胜邪。气机逆乱，阴阳离决而发病。

　　2 治疗

　　2.1 现代医学治疗

　　2.1.1 选择使用生态制剂 生态制剂是微生态调节剂的通俗名称，主要是由益生菌制成的调节剂。肠道菌群失调时可以用有益的肠道菌去恢复肠道菌群的平衡。使用生态制剂的主要目的是提高双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的含量，恢复肠菌群的平衡。双歧杆菌是人体肠道最重要的生理性细菌，它粘附于肠道上皮细胞后，定植形成稳定的菌群，对宿主发挥生物屏障、营养、免疫、消除内毒素血症、抗肿瘤、抗衰老等作用 ［5］  .目前市场销售的生态制剂有很多种，在临床使用过程中当注意以下几点 ［9］  ：（1）根据大便检测结果选用：哪类菌群减少，则补充该类菌群，如双歧杆菌明显减少就补充双歧杆菌制剂；哪类细菌过度繁殖就抑制其生长，如给予促菌生、整肠生进行抑制。（2）根据病情选用：一般说来，复合菌制剂比单一菌制剂效果好些。初始可用复合菌制剂（如威特四联）或联合使用不同成分和作用机制的制剂（如金双歧加整肠生或乳酸菌素片）控制病情，然后用单一菌制剂或促生制剂巩固疗效。病情较重者可加大剂量。（3）尽量停用抗生素：抗生素对微生态制剂中的活性菌有杀灭作用，两者一般不宜同时使用，如非用抗生素不可，应选用耐药的微生态制剂（如聚克胶囊、米雅BM片）；如果无适合的制剂可供选择，应尽量可能将两类药物的服药时间隔长一些。一般来说，微生态制剂可与抗真菌制剂同时使用。（4）与其他疗法配合使用：微生态制剂常与病因治疗或对症治疗配合使用，即使单纯的肠道疾病，可能也需配合解痉、止泻作用等药物。

　　2.1.2 使用乳果糖制剂 乳果糖是目前临床公认的治疗急、慢性肝性脑病的药物，林进乾报道 ［2］  ：乳果糖可以大大降低某些蛋白分解菌如肠球菌、大肠杆菌的数量，还可以增加肝硬化患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌比例，临床上可明显降低血氨水平和明显改善肝性脑病症状。其作用机理主要为：（1）降低结肠内pH值；（2）渗透性腹泻作用；（3）改变肠道菌群，减少内毒素血症。

　　2.1.3 合理使用抗生素 汪承柏报道 ［10］  ：慢性重症淤胆肝炎和慢性重型肝炎特别是伴肝硬化腹水的患者，容易发生原发性腹膜炎，其病原菌大多为大肠杆菌，用抗生素能有效地控制感染，但临床上经常遇到在腹腔细菌感染控制后出现持久性发热，黄疸加重，PA下降。此乃大量大肠杆菌被杀灭，释放大量内毒素由门静脉入肝，同时由于肝脏解毒能力的下降以及侧支循环的形成，而发生内毒素血症。内毒素血症的防治方法有以下几种：用氨基糖苷类与头孢三代抗生素抑制细菌，对内毒素血症体温很高，中毒症状很重者，可突击性应用人血白蛋白20g/d静滴以吸附内毒素，使血中内毒素浓度迅速下降，2～3天体温可达到正常。在防治肠道或肠道外感染性疾病时，抗生素抑杀致病菌的作用是肯定的。但在选用抗生素时，应从保护肠道微生态的角度出发，合理用药，当遵循下列原则 ［9］  ：（1）尽量使用小剂量；（2）尽量使用窄谱抗生素；（3）尽量避免口服：对全身和肠道外感染，尽量不口服用药，采用注射途径给药；（4）尽量保护厌氧菌：无证据表明厌氧菌感染，应尽量不使用对厌氧菌有杀灭作用的抗生素。影响肠道厌氧菌的抗生素有：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等，剂量较大时尤其如此。同时也可配用耐药的微生态制剂，促进厌氧菌的生长和繁殖。（5）尽快恢复肠道微生态平衡：如果使用抗生素扰乱了肠道微生态平衡，应尽快服用微生态制剂，恢复微生态平衡。

　　2.2 传统医学治疗

　　2.2.1 清热解毒、活血化瘀 中医认为 ［7］  ：邪入营血势必动血、耗血或血络痹阻，这种病理变化是全身性的，但肠道 作为消化、传导和直接与外界沟通的脏器，又有着其特殊性，由于肠道瘀血出血，则运化失司，湿浊蕴结，邪毒内生，即可出现诸如现代医学所说的肠道菌群失调及内毒素血症。目前，现代医学对于这种既有肠道瘀血，又有肠道菌群失调而引起细菌及毒素移位的变化尚无良好的应对措施。中医针对血络痹阻，采用活血化瘀的方法，针对肠腑积滞，采用清热解毒的方法，和西医选择性灭菌的治法比较，本法具有改善血液循环，清除毒物，稳定内环境等优点。

　　清热解毒，强在拮抗炎性因子。以往的研究证明清热解毒药“热毒清”可以通过拮抗内毒素诱生的TNF-α、IL-1β、IL-8等炎性因子而改善内毒素血症，抗氧自由基而对细胞起保护作用 ［11，12］  .活血化瘀，优在改善血管活性介质。近年研究表明内毒素诱生的TNF可促进中性粒细胞脱颗粒，释放氧自由基和溶酶体酶、花生四烯酸等代谢产物，引起血管活性介质比例失调，特别是ET-1与PGI 2 比例失调，直接造成血管内皮细胞的损伤，加速血栓形成，从而加重器官组织的细胞损害 ［13，14］  .有临床报道 ［10］  应用中药防治肠道菌群失调及内毒素血症有很好的疗效：黄芪、人参、丹参、川芎等可促使内毒素灭活；穿心莲、蒲公英、板蓝根、金银花、山豆根等对内毒素有破坏作用；大黄、丹参、栀子、金银花、紫花地丁、黄连、黄芩等可抑制肠道大肠杆菌生长，减少内毒素的产生；大黄、玄明粉可以阻止内毒素在肠道内滞留，减少内毒素的吸收；清热解毒中药可以保护线粒体结构及活力，防止内毒素所致的过氧化损伤。

　　2.2.2 健脾益气、通腑泻下 中医认为“正气存内，邪不可干”，从胃肠着眼，“正气存内”应主要体现在胃气健旺，小肠分清别浊功能正常和大肠通降正常，亦即现代医学所说的胃肠正常结构与功能。因此，选择用中药来维持和恢复胃肠正常结构与功能可以从健脾益气的角度着手治疗。通腑泻下则可以使滞留于肠道的病原体及其毒素与各种肠源性的有害物质、机体代谢产物排出体外，促进机体的新陈代谢，改善微循环，从而保护了机体重要脏器的生理功能。李凌等实验研究认为 ［15］  赤芍承气汤可以通过恢复和促进肠道动力，减少内毒素的产生和吸收，能显著降低重型肝炎患者血清ET及TNF-α，改善肝脏生化指标，提高重型肝炎患者的生存率。孟林等实验研究推测 ［16］  ：大承气颗粒可以通过清除过多自由基作用而实现对肠道的保护作用及对内毒素血症所致组织脏器损伤的对抗作用。

　　3 结语

　　鉴于目前治疗慢性肝病特别是肝硬化患者并发肠道菌群失调及内毒素血症中，中医、西医两种不同医学理论所展示出各自的优越性及局限性，中西医结合治疗慢性肝病并发肠道菌群失调及内毒素血症，对于改善症状及疾病的预后和转归无意拓展了一个广阔的领域。

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　　15 李凌，杨大国，吴其凯，等。赤芍承气汤对重型肝炎内毒素血症的影响。浙江中西医结合杂志，2002，12（9）：538-539.

　　16 孟林，靳珠华，林秀珍，等。大承气颗粒抑制脂质过氧化反应的实验研究。中草药，2002，33（8）：737-738.